北京五分彩是什么,潜在治疗新冠肺炎神药氯喹的前世今生

作者:yunmu  于 2020-3-26 18:33 发表于 最热闹的华人社交网络--贝壳村

通用分类:健康生活|已有8评论

最近,法国大胡子医生拉乌尔特大大火了一把,他和他的团队进行了一项 36 个新冠病毒感染者参加的小型非随机的临床研究,其中14个患者接受羟氯喹(Hydroxychloroquine, 氯喹家族的一员)治疗和 6个患者接受羟氯喹和阿奇霉素(Azithromycin)联合治疗. 然后每天测量患者鼻咽拭子病毒的转阴率.

Credit: International Journal of Antimicrobial Agents

在第6天时, 病毒转阴率在羟氯喹和阿奇霉素联合治疗组为100%;  氯喹单药治疗组为57.1%; 而没有氯喹的对照组仅仅为12.5%(p <0.001)。他们的数据显示氯喹可以有效地消灭新冠病毒, 北京五分彩是什么加上阿奇霉素疗效更佳。于是现在已经有随机的大型临床试验准备跟进要检验他们的结果.

说起氯喹, 很容易想起疟疾. 疟疾曾是世界上最重要的传染病之一,造成的死亡人数远远超过所有其他寄生虫疾病的总和. 其实发达国家能够在1980年以前基本上消除疟疾和治愈绝大部分疟疾患者, 在很大程度归功于氯喹.

当然, 上世纪欧洲和美国加拿大经济的快速增长,住房, 环境, 和卫生条件的明显改善,医疗基础设施的良好发展,以及杀虫剂的定期喷洒,也共同降低了疟疾的患病率.  在那之前,疟疾一直在欧洲和北美定期发生, 有人估计1930s的每年发病率在15%至30%之间.

喹的历史可以追溯到17纪秘鲁的金鸡纳树,到了1820年,法国化学家从树皮中把它的有效成分奎宁分离提取出来,并用于治疗发冷和发烧。然而,奎宁在抗击疟疾方面不够强大

到了1934年, 事情有了根本的变化, 科学家汉斯·安德萨格Hans Andersag)在德国实验室合成出喹, 经过临床试验, 证明了该药有着强大抗疟作用, 于是它和它的改良版在全世界被广泛使用于治疗和预防疟疾至今北京五分彩是什么。

好几个人因为研究疟疾获得了诺贝尔奖生理学或医学奖,这包括: 法国医师夏尔·拉韦朗发现疟疾感染者的红血球里有寄生虫并提出是这种寄生虫引起疟疾而获奖. 苏格兰医师罗纳德·罗斯观察到蚊子是传播鸟类疟疾的病媒,并推论人类疟疾也是从蚊子传播的而获奖。瓦格纳-尧雷格医师发明注射疟原虫进入人体以引起高烧来治疗三期梅毒等疾病而获奖

中国科学家屠呦呦在1970s成功地提取青蒿素和成功地进行抗疟的临床试验,并在1980s北京五分彩是什么后广泛应用于临床。此时人类正在为疟原虫对氯喹产生了抗药性发愁, 屠呦呦因此在2015年获奖。

但是,  做出如此重大贡献的安德萨格并没有获得过诺贝尔奖.对他的英文介绍也不多. 他出生于意大利,在德国求学,工作和去世。他也是合成维生素B6的第一人.

其实,在第二次世界大战以前,德国的医学十分了得,包括吸烟和肺癌的关连最早也是德国科学家提出来的. 然而,二战后他们就雄风不在,被人轻视和沉寂了. 但是, 在这一次抗击新冠肺炎中, 德国医学界似乎彰显出他们的实力, 底气或运气.

医学界早就知道, 氯喹对治疗自身免疫性疾病例如类风湿性关节炎及红斑性狼疮有效.这可能和它的轻度免疫抑制有关, 所以它似乎也能减缓细胞因子风暴. SARS时期, 中国医生就使用氯喹来治疗病人,并观察到了一定的疗效。此次也是中国医生最早使用氯喹来治疗新冠肺炎病人. 可惜还没有大样本随机双盲的临床试验来证实它的疗效.

有人发现到氯喹可以改变ACE2的糖结构,或许这种结构的变化可抑制新冠病毒进入和感染细胞的能力体外实验显示氯喹可以改变内吞体的PH值,抑制通过内吞体途径侵入细胞的病毒复制。氯喹还可以通过抑制自噬反应干扰病毒的传播。

在非洲,疟疾仍然是最重要的传染病之一,该病主要影响孕妇和儿童,于是,非洲仍然使用氯喹类药物北京五分彩是什么来预防儿童疟疾。但是,是药三分毒,喹主要已知的潜在副作用损伤,心脏并发症和机体抵抗感染的能力下降尽管剂量适中疗程不长的治疗对引起这些副作用的可能性比较低.

阿奇霉素是一种用以治疗许多细菌感染的抗菌药,有研究团队在服用阿莫地喹(氯喹家族的另一员)的儿童中,进行了随机双盲的阿奇霉素临床试验来检查它是否可以降低儿童的死亡率和发病率。结果发现,和安慰剂组相比,阿奇霉素组的胃肠道感染,上呼吸道感染,和其它发热性疾病的发病率明显降低。但是,阿奇霉素并不能够增加阿莫地喹预防疟疾的效力或减少它的副作用,对死亡率也没有明显的影响。

北京五分彩是什么尽管有氯喹类药物加上阿奇霉素来预防疟疾的先例。可是,对治疗新冠肺炎来说,这还是一个新的疗法. 正如拉乌尔特等的论文显示, 他们仅仅做了一个小型的非盲的和非随机的临床研究,还需要大型随机双盲的临床试验来检验他们的结果.

按照中国的报道,80%的新冠肺炎患者不是重症,从去医院就诊到治愈后出院的平均时间是15天。因此,如果氯喹类药物加上阿奇霉素有如此神效,估计不用很长的时间就可以证实。但是,最重要的是治疗那些需要ICU的患者。

在不久以前,本人在博文中写道 如果临床试验中该药因为疗效太好或比对照药还差,而这种差异达到了统计学上的意义,PI会提前中止临床试验的”. 有朋友问我是否真有这样的事情。

事实上,正式的临床试验为了检验出最低的有效情况,总是在计算样本量上趋向于保守. 例如,在拉乌尔特等的论文中,使用氯喹类药物的6治愈率比无氯喹组高3-7倍。但是在设计随机试验时,往往要保守到即使是高20%也能够检验出有统计学意义。如果真有3倍,很早就达到了原来的统计学要求,从伦理上来说,必须让对照组的人也及早享受这一成果的好处。

例如,本博最后列出的两个参考文献, 一个是生活方式(运动和减肥)是否可以降低2型糖尿病风险的临床试验,因为效果太好,所以提前中止了该试验. 北京五分彩是什么这个结果为预防糖尿病指明了方向。另一个是强化降糖是否能够减少糖尿病患者的心脏病风险的临床试验,因为效果太差,低血糖实际增加心肌梗死,因此也提前中止了该试验,以减少试验组的死亡风险。这个结果使医生们开始重视低血糖, 改变了糖尿病治疗的实践.

 

主要参考资料

Gautret p et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trialInternational Journal of Antimicrobial Agents2020in press http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0924857920300996

http://en.wikipedia.org/wiki/Malaria

http://en.wikipedia.org/wiki/Hans_Andersag

http://news.sina.com.cn/o/2020-03-01/doc-iimxyqvz7028633.shtml

Chandramohan D,et al. Effect of Adding Azithromycin to Seasonal Malaria Chemoprevention. N Engl J Med 2019; 380:2197-2206

DPPR GroupReduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin.  N Engl J Med. 2002 ;346(6):393-403.

ACCORD GroupEffects of Intensive Glucose Lowering in Type 2 DiabetesN Engl J Med 2008; 358:2545-2559


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发表评论 评论 (8 个评论)

0 回复 mali50 2020-3-27 01:48
台湾电视台之前就说过有种老药可以阻止新冠病毒进入体细胞。我猜就是氯喹。我想美国运动员被诊断为疟疾不一定是根据虐原虫检查的结果,而可能是服用抗疟药的自述病史。
0 回复 loneshepherd 2020-3-27 05:26
拉乌尔特的临床试验不仅样本太少、而且纰漏极多,被很多病毒专家批评。
欧洲正在进行大样本试验,有四种组合,其中一组是羟氯喹。
在有结果之前,使用羟氯喹必须尊医嘱、自己使用极其危险,已经有死亡案例。
0 回复 yunmu 2020-3-27 06:21
mali50: 台湾电视台之前就说过有种老药可以阻止新冠病毒进入体细胞。我猜就是氯喹。我想美国运动员被诊断为疟疾不一定是根据虐原虫检查的结果,而可能是服用抗疟药的自述
是的,也有这种可能。
0 回复 yunmu 2020-3-27 06:22
loneshepherd: 拉乌尔特的临床试验不仅样本太少、而且纰漏极多,被很多病毒专家批评。
欧洲正在进行大样本试验,有四种组合,其中一组是羟氯喹。
在有结果之前,使用羟氯喹必须
“使用羟氯喹必须尊医嘱”,很好的建议
1 回复 yunmu 2020-3-27 17:27
loneshepherd: 拉乌尔特的临床试验不仅样本太少、而且纰漏极多,被很多病毒专家批评。
欧洲正在进行大样本试验,有四种组合,其中一组是羟氯喹。
在有结果之前,使用羟氯喹必须
拉乌尔特的临床试验是个初步研究, 重要的是新生儿的第一声啼哭, 肯定有很多不完善的地方, 最重要的不足是该研究是非随机和非盲的, 然而, 如果将来被证实了, 首功也是他的.

同时, 批评别人的工作最好不用 纰漏极多, 错误极多之词而不点出具体的纰漏或错误, 这样显得不厚道而且没有信息量.
回复 loneshepherd 2020-3-28 05:28
yunmu: 拉乌尔特的临床试验是个初步研究, 重要的是新生儿的第一声啼哭, 肯定有很多不完善的地方, 最重要的不足是该研究是非随机和非盲的, 然而, 如果将来被证实了, 首功
24个样本、非随机、非双盲,如果这样处理人命不算纰漏极多,我不知道什么算。
对这件事,我坚持我的立场,你说不厚道就不厚道吧。
回复 yunmu 2020-3-28 06:27
loneshepherd: 24个样本、非随机、非双盲,如果这样处理人命不算纰漏极多,我不知道什么算。
对这件事,我坚持我的立场,你说不厚道就不厚道吧。
实际上是36个样本(20个羟氯喹治疗,16个对照)。非随机和非双盲他都写了。人民的希望还只是个例报道呢。本人认为,只要实事求是写清楚就不能算是纰漏极多,只不过需要更加严格的临床试验来证实或证伪而己。科学总是一步一步往前走的,严格的随机双盲临床试验只是证实或证伪过去的结果。

如果那么要求的话,90%动物试验有关人类疾病的治疗结果都不能够应用于人类,那是不是都算为纰漏极多。其实,只要实事求是写清楚就可以了。
回复 yunmu 2020-3-28 06:39
在本人最后提及的两个大型临床试验以前,也有观察性研究报道生活方式的改变可以降低2型糖尿病风险。2000年,就有人在观察性研究中首次报道低血糖可以增加心脏病和全死因的死亡率。

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